ADN — Адипонектин, рекомбинантный, мицелированный Против диабета, атеросклероза, ожирения и потери костной массы
Адипонектин – полипептид из 244-х аминокислот. В его структуре есть четыре различных региона. Первый представляет собой короткую сигнальную последовательность, предназначенную для его секреции, затем короткий регион, который варьируется между видами; третий – область из 65 аминокислот, схожая с коллагеновыми белками; последний представляет собой глобулярный домен.
В целом, этот пептид с c1q системы комплимента. Однако, когда была определена 3-х мерная структура глобулярного региона, поразительное сходство обнаружилось с TNF-альфа, несмотря на неродственные белковые последовательности.
Концентрация адипонектина в плазме крови имеет четкую отрицательную корреляцию с индексом атерогенности, уровнем триглицеридов и Ano-B, а также положительную корреляцию с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) и Ano-А-1. Этот белок регулирует энергетический гомеостаз и оказывает противовоспалительный и антиатерогенный эффекты, подавляя адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам сосудов и оказывая тормозящее влияние на обусловленную ростовым фактором пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке. Уровень адипонектина снижается при ожирении, в отличие от других адипокинов, которые при этом повышаются, включая лептин, резистин и TNF-альфа.
Развитие сахарного диабета 2 типа связано с нарушением регуляции секреции адипонектина. Показано, что снижение экспрессии адипонектина связано с инсулинорезистентностью. Введение рекомбинантного адипонектина угнетает синтез глюкозы в печени. Адипонектин выполняет защитную функцию против гипергликемии, инсулинорезистентности и атеросклероза, модулирует чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы.
Низкое содержание адипонектина в сыворотке является независимым фактором прогноза развития сахарного диабета 2 типа. Чем выше уровень адипонектина в крови, тем ниже риск развития сахарного диабета 2 типа, независимо от индекса массы тела, расы и пола.
Показано, что сывороточная концентрация адипонектина обратно коррелирует с плотностью костной ткани и массой висцерального жира. Адипонектин играет важную роль в защитном действии на плотность костной ткани. Адипонектин также ингибирует воспалительные процессы, связанные с атеросклерозом, подавляя экспрессию цитокинов и молекул адгезии в клетках сосудистого эндотелия и макрофагах соответственно. Чем выше содержание адипонектина в крови, тем меньше риск развития инфаркта миокарда. Адипонектин противодействует накоплению жиров в стенках артерий, уменьшая вероятность образования тромбов, которые могут приводить к инфаркту миокарда.
К настоящему времени известно много нового о гормональной активности жировой ткани: она секретирует более 50 биологически активныхвеществ – адипокинов, роль которых в регуляции метаболизма несомненна. Особый интерес вызывает адипонектин. Прошло около 20 лет с момента его открытия четырьмя независимыми группами авторов.
В отличие от других адипокинов секреция адипонектина не осуществляется в гипоталамусе: он секретируется только адипоцитами и преадипоцитами и связывается с клеточными рецепторами AdipoR1 и AdipoR2. Многими авторами отмечена высокая концентрация этого адипокина в крови здоровых людей (до 30 мкг/мл, в среднем 10-16 мкг/мл) и большая вариабельность его уровня. Молекула адипонектина расшифрована: это протеин молекулярной массой 30 кДа. Он может составлять примерно 0,01% общего белка плазмы крови. Адипонектин циркулирует в виде триммера, гексимера, мультмера, причем наибольшей биологической активностью обладает его высокомолекулярная изоформа, используемая для изготовления ADN. Не возникает сомнений в сложном взаимодействии адипонектина с другими адипокинами. Прослеживается четкая связь между секрецией адипонектина и лептина. Выявлено снижение секреции адипонектина при ожирении. Установлено, что секреция адипонектина зависит от особенностей питания, избыток углеводов в рационе ее увеличивает. Это временная компесаторная реакция или проявление адипонектинрезистентности. У женщин в постменопаузе уровень адипонектина в крови благоприятно сказывается на липидном обмене пожилых женщин.
Этот адипокин влияет на развитие детей и подростков.
Доказана многофункциональная роль адипонектина в организме:
— гепатоциты (клетки печени): ингибирование глюконеогенеза; повышение чувствительности к инсулину; снижение эндогенной продукции глюкозы; повышение синтеза липопротеинов высокой плотности («хороший» холестерин) и ano-A1-липопротеинов; ингибирование синтеза триглицеридов («плохой» холестерин); снижение синтеза С-реактивного белка; ограничение продукции интерлейкина 8 и фактора некроза опухолей альфа;
— скелетные мышцы: повышение чувствительности к инсулину; стимуляция бета-окисления свободных жирных кислот; повышение захвата глюкозы мышечными клетками;
— жировая ткань: регулирование дифференцировки преадипоцитов; устранение инсулинорезистентности в жировой ткани; снижение секреции лептина и резистина; повышение термогенеза;
— миокард: стимуляция бета-окисления свободных жирных кислот; снижение интенсивности перекисного окисления липидов и протеинов; кардиопротекторное действие;
— сосуды: ингибирование миграции, пролиферации, кальцификации гладкомышечной стенки сосудов; в эндотелиацитах стимуляция продукции оксида азота, индукция неоангиогенеза при ишемии, ингибирование апоптоза эндотелия; ингибирование ремоделирования мышечного слоя сосудов;
— кроветворная система: ограничение трансформации моноцитов/макрофагов в пенистые клетки, ингибирование миграции и таксиса;
— иммунная система: иммуномодулятор;
— поджелудочная железа: стимулирует секрецию инсулина (секретагог).
Адипонектин и инсулинорезистентность. Адипонектин – пока единственный известный протеиновый фактор, уменьшающий инсулинорезистентность в печени, мышцах и жировой ткани. Обнаружена тесная связь отрицательная корреляция между показателем инсулинорезистентности HOMA-IR и содержанием в крови адипонектина. При нормальной массе тела развитию инсулинорезистентности способствует снижение уровня адипонектина и повышение концентрации свободных кислот; при ожирении – повышение уровня лептина (свободных жирных кислот). Снижение уровня адипонектина в крови сочетается с повышением уровня висфатина и резистина.
Участие адипонектина в патогенезе сахарного диабета 2 типа.
Адипонектин не только уменьшает инсулинорезистентность. Он стимулирует секрецию инсулина, подавляет глюкогенез в печени, способствует окислению жирных кислот и усвоению глюкозы в скелетных мышцах, регулирует экспрессию рецептора инсулина. Поэтому пониженная секреция адипонектина означает риск развития и прогрессирования сахарного диабета 2 типа. Снижение секреции адипонектина зарегистрировано у 95% больных сахарным диабетом 2 типа.
Имеется сильная обратная корреляция содержания адипонектина в сыворотке крови с уровнем гликированного гемоглобулина. Риск развития сахарного диабета не зависит от того, уровень какой изоформы адипонектина в плазме снижен. На этапе нарушения толерантности к глюкозе уже наблюдается понижение адипонектина в крови наряду с дислипидемией, гиперинсулинемией.
Установлены половые различия в снижении уровня адипонектина:
У женщин нарушения его секреции более выражены и начинаются уже при нарушении толерантности к глюкозе, а у мужчин проявляются тоько при сахарном диабете 2 типа. Снижение уровня адипонектина в крови при сахарном диабете можно объяснить наличием ожирения. У больных сахарным диабетом 1 типа без ожирения уровень адипонектина также снижен.
Снижение количества адипонектина в крови у больных сахарным диабетом способствует развитию диабетической нефропатии. Экспериментально доказано, что адипонектин восстанавливает функцию поврежденных почечных клеток и препятствует развитию хронической почечной недостаточности.
Адипонектин и липидный (жировой) обмен. Влияние адипонектина на липидный обмен изучено хорошо. Антиатерогенное действие адипонектина доказано в научных исследованиях, проведенных в разных странах. Выявлена достоверная отрицательная связь между уровнем адипонектина и триглицеридемией.
По результатам исследований, степень снижения адипонектина в большей мере связана с изменениями в липидном обмене, отражая его антиатерогенную роль, чем с выраженностью ожирения. Уровень адипонектина в крови достоверно коррелирует с концентрацией липопротеинов высокой плотности.
Адипонектин и ожирение. Снижение уровня адипонектина приводит к ожирению. У людей с конституционально-экзогенным ожирением уровень адипонектина в крови снижен. Выявлена достоверная отрицательная связь между концентрацией адипонектина и индексом массы тела и положительная связь с возрастом пациентов. При патологическом ожирении уровни адипонектина являются наименьшими. В исследованиях был оценен уровень адипонектина, показатели липидного и углеводного обмена у больных абдоминальным ожирением – носителей различных генотипов гена адипонектина. В исследование включена большая когорта пациентов. При абдоминальном ожирении распространенность адипонектина не отличалась от общей популяции. Таким образом, к снижению секреции адипонектина приводит не наследственная предраспопложенность. Снижение уровня адипонектина в крови при ожирении неизбежно из-за гиперпродукции фактора некроза опухолей альфа, интерлейкина 6, глюкокортикоидов, катехоламинов. При висцеральном ожирении степень снижения адипонектина в крови более выражена, чем при глютеофеморальном. Увеличение индекса массы тела и окружность талии могут служить косвенными признаками снижения секреции адипонектина.
Адипонектин, дисфункция эндотелия и артериальная гипертония. Выявлено снижение секреции адипонектина при артериальной гипертонии. К настоящему времени доказана связь между уровнем адипонектина и ангиотензиновой системой. Экспериментально и клинически установлено, что адипонектин защищает от дисфункции эндотелия (возрастной, диабетической и т.д.).
Адипонектин и ишемическая болезнь сердца. Во время клинических испытаний, наблюдая 700 больных инфарктом миокарда, контролировали у них секрецию адипонектина и пришли к выводу, что его низкий уровень в крови даже при условии корректировки артериального давления, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, С-реактивность белка, избыточной массы тела и других факторов риска, остается независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Высокий уровень адипонектина тесно коррелирует с низким риском возникновения инфаркта миокарда, независимо от сахврного диабета, артериальной гипертонии, гиподинамии, приверженности к курению или употреблению алкоголя. От степени снижения уровня адипонектина зависит тяжесть течения ишемической болезни сердца и риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений.
При применении препарата ADN увеличивается коронарный кровоток и улучшается систолодиастолическая функция.
Противовоспалительное действие адипонектина. Роль адипонектина в регулировании процессов воспаления обсуждается давно: адипонектин – противовоспалительный фактор. Противовоспалительные его эффекты также зарегистрированы в суставных тканях, синовиальных оболочках, стенке прямой кишки, у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и другими аутоиммунными заболеваниями. Свойство адипонектина ингибировать секрецию провоспалительных цитокинов (альфа-ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) тормозит воспаление, но это не единственный механизм. Так, адипонектин подавляет провоспалительные функции макрофагов и Т-клеток (CD4+) человека. Адипонектин ингибирует молекулы адгезии. Снижение уровня адипонектина при ожирении, как у взрослых, так и у детей способствует развитию воспаления в жировой ткани у таких больных.
Адипонектин и функции печени. Доказано, что адипонектин уменьшает жировой гепатоз. При жировой болезни печени адипонектин защищает от прогрессирования процесса и формирования фиброза за счет подавления выработки фактора некроза опухолей альфа. Также установлено низкое содержание адипонектина у больных желчекаменной болезнью. Его уровень у пациентов существенно ниже, чем у здоровых людей. Снижение секреции адипонектина участвует в развитии желчекаменной болезни. К настоящему времени доказан защитный эффект адипонектина в отношении риска развития и прогрессирования желчекаменной болезни.
Антионкогенный эффект адипонектина. Доказано, что адипонектин обладает антипролиферативными и онкозащитными свойствами. В случае его дефицита пациента следует отнести в группу риска развития онкологического заболевания. Высокая частота развития рака различной локализации, в первую очередь колорентального рака, рака молочной железы и др., объясняется именно недостатком адипонектина. Более раннее метастазирование злокачественных опухолей тоже обусловлено дефицитом адипонектина. Отрицательная корреляция уровня адипонектина и таких цитокинов, как альфа-ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8 и т.д., способствует онкологической защите, но это не единственный механизм. Раковые клетки большинства видов опухолей обладают рецепторами к адипонектину, а это позволяет осуществлять защиту от канцерогенеза, поскольку адипонектин тормозит ангиогенез и пролиферацию клеток. Это один из механизмов защиты от канцерогенеза. В раковых клетках опухолей обнаружены рецепторы адипонектина, и доказано, что он задерживает пролиферацию клеток опухолей, ингибируя синтез ДНК, вызывая задержку в G1-фазе клеточного цикла деления.
Регрессия атеросклероза при терапии препаратом ADN. Атеросклероз с его клиническими проявлениями и осложнениями продолжает лидировать в стуктуре заболеваемости и смертности развитых и развивающихся стран. ADN (адипонектин) является основным препаратом в лечении пациентов с дислипидемиями (ДЛП) и атеросклерозом. Помимо рандомизированных, клинических исследований с «твердыми» конечными точками ADN хорошо изучен в «регрессионных» исследованиях. В этих работах проверялась гипотеза, что интенсивное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности на 40-50% от исходных значений может вызывать качественные и количественные изменения в артериях, включая коронарные и сонные. В современных «регрессионных» исследованиях используются такие методы мониторинга состояния атеросклероза в сосудах, как толщина комплекса интима-медиа, ядерно-магнитный резонанс и внутри сосудистый ультразвук. С помощью этих методов было показано как замедление прогрессирования атеросклероза в сонных артериях, коронарных артериях, так и регрессия атеросклеротических отложений. Агрессивное снижение липидов на 40-50%, полученное в современных «регрессионных» исследованиях.
ADN переносился хорошо, серьезных побочных эффектов отмечено не было. Результаты и принципы таких исследований могут быть широко использованы в повседневной практике для оптимизации лечения больных с дислипидемиями и атеросклерозом.
Таким образом, за истекшие с момента открытия адипонектина 20 лет накопилось много сведений о его действии в норме и патологии. Адипонектин обладает антидиабетическим, антисклеротическим, противовоспалительным, иммуномодулирующим, метаболическим, вазопротективным, антиапоптозным свойствами. Еще нет широкого использования адипонектина в клинической практике, но в его применении с профилактической и лечебной целью заинтересованы кардиологи, эндокринологи, онкологи и врачи многих специальностей.
Применение препарата ADN – новое в лечении больных атеросклерозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом 2 типа, раком, ожирением, воспалительными заболеваниями.